HPV инфекция и рак на маточната шийка.
Възможности за контрол на заболяването
Ракът на маточната шийка все още е значим медицински и социален проблем за нашата страна и изисква прилагането на ефективна стратегия за неговата профилактика. Етиопатогенезата на предрака и рака на маточната шийка се свързва основно с инфекцията с човешки папиломен вирус (HPV). Доказването на биологичната значимост на папиломната инфекция доведе до необходимостта от идентифициране ролята на отделните HPV типове, а с това и до бурното развитие на различните специализирани вирусологични техники. Въвеждането на HPV ваксините за първична профилактика не отменя необходимостта от редовни скринингови прегледи с цитонамазка. Широкото приложение на цитологичния скрининг и подобряването на чувствителността на скрининговия тест, както и приложението на HPV ваксините, са реална възможност за контрол на РМШ.
Ракът на маточната шийка (РМШ) е четвъртият най-често срещан злокачествен тумор при жените в света, с около 530 000 нови случая годишно, което представлява почти 12% от всички неоплазии в женската популация. Съобщават се около 270 000 смъртни случая от РМШ в световен мащаб, което представлява 7.5% от всички жени, починали от рак. Ако настоящата тенденция за нарастване на честотата на заболяването се запази, през 2050 г. може да се очакват повече от 1 млн. нови случая.
Значимостта на проблема се потвърждава и от факта, че РМШ е включен в политическата декларация на срещата на високо равнище на Генералната асамблея на ООН (2011 г.) за профилактика и контрол на неинфекциозните заболявания. През 2013 г. Световната здравна асамблея поставя РМШ между приоритетите в плана за действие за профилактика и контрол на неинфекциозните заболявания за периода 2013-2020 г.
В България с РМШ в последните години се диагностицират над 1 100 нови случая, а починалите са над 350.
Той е едно от петте най-чести злокачествени заболявания при жените у нас, с дял от 6.5% от всички неоплазии. Друг неблагоприятен показател е ниската честота на преинвазивните форми, която се запазва в последните години. Това определя РМШ като медицински и социален проблем за нашата страна и изисква прилагането на ефективна стратегия за неговата профилактика.
В последните 30 години етиопатогенезата на предрака и рака на маточната шийка се свързва основно с инфекцията с човешки папиломен вирус (HPV). През 1983 г. Zur Hausen открива HPV в предракови лезии и през 1985 г. описва активна транскрипция на вируса в ракови клетки, за което той е удостоен с Нобелова награда за медицина през 2008 г.. Това поставя началото на многобройни изследвания, които потвърждават мястото на HPV в етиологията на аногениталните неоплазми. Някои автори установяват данни за папиломна инфекция в 99% от случаите с цервикален карцином.
Човешките папиломни вируси са ДНК вируси, чийто гостоприемник се явяват плоските и метапластични клетки. Гениталната HPV инфекция се предава главно по сексуален път и най-често се среща в началото на половия живот на индивидите. Смята се, че около 60% от женското население се среща с папиломния вирус поне един път в живота си, като при повечето от тях инфекцията е преходна.
До момента се съобщава за около 200 различни типа HPV, от които около 50 засягат гениталния тракт. Класифицирането им се осъществява на базата на фенотипните характеристики и нуклеотидната им последователност. Отделните типове HPV се дефинират чрез геномен анализ и всъщност представляват генотипове.
Биологичният ефект на папиломните вируси се определя основно от онкогенната им значимост. Най-често те се разделят в две основни групи. Първата включва HPV типове, асоцииращи се с доброкачествени кожно-лигавични изменения – типове 6 и 11. Втората се свързва преди всичко с изявата на предракови и ракови изменения, от които 20 се асоциират директно с РМШ. От тях 16 и 18 са отговорни за 70% от случаите с РМШ, 50% за високостепенни интраепителни изменения и с 14-25% за нискостепенни преканцерози на цервикса.
Повечето цервикални изменения, предизвикани от HPV инфекция, няма да прогресират до инвазивен карцином дори и да са нелекувани. Вариацията между високата честота на HPV инфекция и относително ниската честота на РМШ показва стъпаловиден градиент – на увеличаваща се тежест и намаляваща честота между тези състояния (Фиг. 1). Приема се, че при 3-10% от жените не се постига елиминиране на вирусната инфекция и тя персистира с висок риск за прогресия до РМШ.
Фигура 1: Етапи на цервикалната канцерогенеза
Добре известно е, че цитологичното изследване е с ниска диагностична стойност за откриване на HPV инфекцията. Независимо че цитологията е широко използвана за уточняването на случаите, чувствителността само на един тест е относително ниска (67-85%). За да се компенсира този недостатък, се препоръчва цитологично изследване на определени интервали до получаване на няколко последователни заключения за липса на патология. Оттук произтича и интересът към детекцията на HPV за повишаване ефективността на скрининговите програми за РМШ.
Широкото разпространение на субклинични и транзиторни инфекции с HPV прави детекцията на вируса недостатъчно ефективно средство за идентифициране на жените с риск за развитие на РМШ.
ДНК-базираните методи за определяне на HPV показват само наличието на вируса, но не и онкогенната му активност, тъй като не могат да разграничат активна от латентна или транзиторна инфекция.
По-съвременните техники, базирани на определяне на експресия на мРНК на вирусните онкогени Е6/Е7, подобряват диагностичните възможности, като показват стартирането на процеса на злокачествена трансформация на клетките на много ранен етап.
Основна задача на първичната (етиологична/предклинична) профилактика е да не допусне заболяване и затова тя е приложима при тези форми на злокачествени тумори, за които има убедителни данни за етиологичните им фактори.
Доказването на вирусната етиология на дадено заболяване се явява предпоставка за насочване на усилията към разработване на специфични антивирусни ваксини за профилактика и лечение.
И двете лицензирани анти-HPV ваксини са произведени чрез използване на рекомбинантна ДНК технология. Антигенът е L1-капсиден протеин на HPV, като протеините се самоорганизират в неинфекциозни и неонкогенни единици, наречени вирусоподобни частици (VLP), които чрез пролиферация на CD4+ и CD8+ Т-клетки и Тh1 и Тh2 цитокини осигуряват нужния имунен отговор (Фиг. 2).
Фигура 2: Схема на синтеза на HPV ваксина
Таргетната популация за профилактичните ваксини са момичетата над 10 години, като целта е да се предот- вратят свързаната с HPV 16/18 персистираща инфекция, цитологични и хистологични отклонения и като крайна цел развитието на РМШ.
Резултатите от широкообхватни клинични проучвания на разрешените за употреба профилактични HPV ваксини убедително показват тяхната висока защитна активност. Притежават над 90% ефикасност по отношение превенцията на предракови изменения и РМШ, причинносвързани с ваксиналните онкогенни типове. Данните от клинични проучвания показват, че и двете ваксини се характеризират с добър профил на имуногенност и поносимост.
Основната целева група за имунизация са момичетата преди започване на полов живот – целта е образуваните постваксинални антитела да ги предпазят от онкогенна HPV инфекция, като предотвратят навлизането на вируса в клетките на цервикалния епител.
В ръководството за цервикален скрининг на СЗО, прието на Световния онкологичен конгрес в Мелбърн (2014 г.), се препоръчва ваксиниране с анти-HPV ваксина на момичета от 9 до 13 години с поне две дози. Ваксината предотвратява инфекцията с вируси, отговорни за повечето случаи с РМШ, като проучвания са показали, че прилагането на две дози е също толкова ефективно, колкото и три. Според СЗО това ще улесни прилагането на ваксината и ще намали цената.
Въвеждането на HP ваксините не отменя необходимостта от редовни скринингови прегледи с цитонамазка поради отложения във времето ефект от имунизацията. Освен това 30% от случаите на цервикален рак са причинени от HPV типове, които не са включени във ваксината.
Вторичната профилактика обединява методи за откриване на злокачествените тумори в ранен стадий или в стадий, предшестващ развитието на рак. Най-ефективната форма на вторична профилактика се явяват скрининговите изследвания. Те са насочени активно към различни популационни групи, при липса на необходимост от медицински преглед или признаци на заболяване.
Съществуват различни видове скрининг. При РМШ за ефективен се приема организирания, масов (популационен) скрининг. Той е в състояние да понижи смъртността от рак, а в случаите, когато се откриват и лекуват преканцерози, да снижи и заболеваемостта. При положение, че се постигне обхват на поне 70% от подлежащата популация, е възможно намаляване с повече от 30% на рака в напреднал стадий и с повече от 15% редуциране на смъртността.
Класически цервикалният скрининг се извършва чрез прилагане на цитологичния метод на G.
Papanicolaou-L. Koss, който има чувствителност от 81-85% и специфичност от 95-98%. През последните години в концепцията за цервикалния скрининг се прави опит за внедряване на някои нови съвременни методики, които могат да се обобщат в следните направления:
- Цитологично изследване: автоматизиран цитоанализ и техника на еднослойните намазки.
- Образни методи на диагностика: визуална инспекция, дигитална цервикография, оптико-електронен анализ.
- Молекулярни биомаркери: HPV-тестуване и други нови генетични маркери
В заключение можем да кажем, че широкото приложение на цитологичния скрининг, подобряването на чувствителността на скрининговия тест и приложението на HPV ваксините са реална възможност за намаляване на засягането с РМШ.
Източник: www.medinfo.bg